Material elaborado pela equipe do Hospital Israelita Albert Einstein sobre os principais estudos discutidos durante o congresso americano. O linguajar é bastante técnico e pode ser complicado para quem não está acostumado com os termos médicos. Caso tenham dúvidas me deixem uma mensagem ou comentário na página do facebook, clicando aqui.

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Câncer de mama com expressão de receptores hormonais

Dois importantes estudos em câncer de mama: receptores hormonais positivos foram reapresentados este ano, um deles em sessão plenária. Ambos os estudos mudam nossa prática diária para estas pacientes.

Estudos MA17R (Paul Goss et el) – Sessão plenária da ASCO.
Este estudo amplia os conhecimentos sobre tratamento hormonal adjuvante estendido. O estudo original MA17 havia demonstrado que a adição de cinco anos de adjuvância com a droga letrozol (um inibidor da aromatase), após cinco anos de adjuvância com tamoxifeno (um modulador seletivo do receptor de estrógeno), favorecia as pacientes com aumento de sobrevida livre de doença.

Nas pacientes de maior risco, com linfonodos auxilares positivos, a sobrevida global também havia sido favorecida. A partir deste estudo, passou-se a propor para as pacientes de maior risco um esquema de adjuvância hormonal de dez anos de duração, sendo cinco anos com cada uma das drogas.

O estudo MA17R levou estes dados um passo à frente: após os 10 anos de adjuvância (5+5), as pacientes tiveram nova randomização para receber um placebo por mais cinco anos ou continuar com letrozol por mais cinco anos, totalizando 15 anos de tratamento endócrino adjuvante. Cerca de 30% das pacientes do estudo não haviam recebido os cinco anos iniciais de tamoxifeno, mas haviam recebido cinco anos de letrozol, completando, assim, neste estudo, 10 anos de uso contínuo da droga (dado também novo na literatura).

O estudo foi positivo, mostrando um aumento do intervalo livre de doença para as pacientes que receberam o tratamento mais prolongado. Esta melhoria, entretanto, se deveu mais ao menor número de novos tumores primários da mama do que à diminuição das recidivas do tumor original. Por esse motivo, a sobrevida global do grupo não foi estatisticamente diferente. Não houve toxicidade inesperada no estudo, sendo observado somente, como era esperado, aumento do número de eventos ósseos, como a incidência de osteoporose e de fraturas no grupo tratado com letrozol.

Assim, a nova adjuvância estendida de 15 anos deve provavelmente ser oferecida somente às pacientes de maior risco, como, por exemplo, aquelas com axila comprometida. Testes genômicos que calculam o risco de recidiva aos 10 anos, como o Breast Cancer Index (BCI), e o PAM50 poderiam ser usados para identificar estas mulheres com maior risco de recidiva, mas ainda não disponíveis na rotina para a grande maioria das pacientes e não foram testados com esta finalidade específica.

O estudo MA17R foi publicado no New England Journal of Medicine no mesmo dia de sua apresentação no congresso, estando disponível para consulta em todos os seus detalhes.

Estudo PALOMA-2 (Richard Finn et al):
Este estudo de fase 3 avaliou se a adição do palbociclibe, um inibidor das quinases dependentes de ciclinas CDK4/6, ao tratamento em primeira linha com letrozol exclusivo em pacientes com doença receptor hormonal positiva metastática seria benéfica. O palbociclibe é uma nova droga, aprovada em “fast track” pelo FDA por seu resultado altamente promissor no estudo de fase 2 PALOMA-1, no qual a sobrevida livre de progressão aumentara de 10 para 20 meses aproximadamente (Hazard Ratio = 0,49).

O estudo PALOMA-2 seguiu o mesmo desenho do PALOMA-1: 666 mulheres pósmenopausadas com câncer de mama receptores hormonais positivos metastático, sem nenhum tratamento prévio para doença metastática, foram randomizadas entre letrozol + placebo (braço padrão) e letrozol + palbociclibe. O endpoint primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP), que apresentou aumento de 14,5 para 24,8 meses (HR = 0,58). Este impressionante aumento de 10 meses de SLP foi visto em todos os subgrupos estudados e representa o maior aumento de SLP visto até hoje em tratamento de primeira linha destas pacientes.

O palbociclibe, que deverá estar no mercado brasileiro no início do próximo ano, representa uma importante adição ao tratamento destas pacientes. Infelizmente, devido ao alto custo da droga (cerca de 10.000 dólares por mês no mercado americano, preço no Brasil ainda não estabelecido), ela deverá ser prescrita preferencialmente para mulheres de maior risco, como pacientes jovens e/ou com alta carga tumoral metastática.

 

Câncer de mama com hiperexpressão de HER2

No campo de estudos dos tumores de mama HER2 positivos, dois estudos de neoadjuvância demonstraram que ainda é necessário o uso de agentes citotóxicos no tratamento pré-operatório nesta população de pacientes.

A despeito do desenvolvimento de duas novas drogas contra o HER2, o anticorpo Pertuzumab (Perjeta) e o anticorpo conjugado com o citotóxico Trastuzumab-DM1(Kadcyla), seu uso isolado ou combinado não foi capaz de aumentar a taxa de resposta patológica completa se comparada com as taxas de resposta conseguidas com as combinações de anticorpos com quimioterápicos citotóxicos.

No estudo neoadjuvante de fase três KRISTINE, apresentado pela Dra. Hurvitz (abstract 500), 444 pacientes foram randomizadas para receber um dos seguintes esquemas neoadjuvantes: Trastuzumab-DM1(K) combinado a Pertuzumab(P) ou Docetaxel, Carboplatina, Pertuzumab e Trastuzumab (TCHP), ambos por seis ciclos, seguindo então para ressecção cirúrgica. As taxas de resposta patológica completa foram de 55,7% (95% CI 48,8–62,3%) e 44,4% (95% CI37.8–51,2%) para os braços de TCHP e KP, respectivamente, demonstrando clara superioridade para o grupo que usou tratamento contendo citotóxicos. Houve também uma maior taxa de cirurgia conservadora nas pacientes que fizeram o tratamento com TCHP em relação àquelas que fizeram KP (52.6% vs 41.7%, p= 0.0228). Como esperado, a incidência de eventos adversos grau 3 foi maior no grupo TCHP.

Num segundo estudo, o WSG-ADAPT HER2+/HR- trial (Abstract 518), 134 mulheres foram
randomizadas para receber tratamento neoadjuvante com Trastuzumab e Pertuzumab isoladamente ou em combinação com Paclitaxel semanal. O estudo foi programado para
detectar não inferioridade entre os esquemas, mas foi encerrado na primeira análise interina pela clara demonstração de superioridade no braço contendo Paclitaxel. A taxa de resposta patológica completa foi de 36,3% no braço contendo apenas os anticorpos e 89,2% para a combinação de Trastuzumab, Pertuzumab e Paclitaxel. Apesar deste ser um estudo com um menor número de pacientes, seus resultados apontam na mesma direção de estudos neoadjuvantes maiores, como o NeoSPHERE, e o estudo apresentado anteriormente, o KRISTINE. O uso de citotóxicos dentro do esquema de tratamento neoadjuvante segue como tratamento padrão até este momento.

No âmbito do tratamento do câncer de mama HER2 positivo metastático, o estudo
PHEREXA (Abstract 504) avaliou o uso de Trastuzumab combinado a Capecitabina, com ou sem Pertuzumab, em segunda linha de tratamento, após falha a um primeiro esquema contendo Trastuzumab, em pacientes que já tinham sido expostas também a taxanos. O endpoint primário foi estabelecido com sobrevida livre de progressão. No estudo, 224 pacientes foram randomizadas para o braço sem Pertuzumab e 228 para o braço contendo Pertuzumab. A sobrevida livre de progressão observada foi de 9 vs 11,1 meses (HR 0.82, 95%, CI 0.65‒1.02; p = .0735), respectivamente, resultado que não alcançou significância estatística. Curiosamente, apesar de não documentar ganho em sobrevida livre de progressão, houve aumento da sobrevida no grupo que usou a combinação de anticorpos com Capecitabina em relação ao grupo que usou apenas Trastuzumab com Capecitabina, de 28,1 meses vs 36,1 meses (HR 0.68, 95% CI 0.51‒0.90). Pelo desenho estatístico, este ganho não pode ser, porém, considerado estatisticamente significativo. O perfil de toxicidade foi semelhante entre os grupos e relacionado principalmente ao uso da capecitabina. Os autores concluem que, a despeito do estudo não ter alcançado seu end-point primário (sobrevida livre de progressão), o aumento da sobrevida conseguido com Pertuzumab pode ser real e não apenas efeito estatístico, além de estar alinhado com o benefício de Pertuzumab observado em estudos anteriores com este anticorpo.

Finalmente um estudo de grande importância para os países em desenvolvimento avaliou a eficácia de um medicamento biossimilar, o Myl-1401O, ao Trastuzumab (Herceptin), em pacientes com câncer de mama metastático.

Biossimilares são medicamentos com alto grau de semelhança e eficácia em relação ao medicamento originador. Biossimilares diferem dos medicamentos genéricos por serem produzidos por um processo mais complexo, envolvendo o uso de linhagens celulares, como é o caso dos anticorpos. Todo medicamento biológico é suscetível a pequenas alterações ao longo da sua produção, em geral relacionado às cadeias de glicosiladas ligadas à sua parte proteica, que é a que efetivamente tem efeito biológico. No entanto estas alterações podem, teoricamente, interferir com a afinidade do medicamento pelo alvo, assim como ter implicações imunogênicas e no padrão de efeitos colaterais. É conhecido que pequenas variações nas cadeias
glicosiladas ocorrem mesmo no produto de referência, entre lotes distintos há variações, assim como anticorpos produzidos pela mesma empresa em fábricas diferentes. Na estrutura proteica, no entanto, não pode haver variações.

No estudo Heritage, apresentado pela Dra Hope Rugo (Abstract LBA503), 958 pacientesforam randomizadas para receber tratamento em primeira linha de doença metastática com trastuzumab ou Myl-1401O, em combinação com um taxano. O end-point primário foi a taxa de resposta em 24 semanas, avaliada em 69,6% para o Myl-1401O e 64% para o Herceptin. O Hazard Ratio foi de 1.09; CI (0.974-1.211), considerados dentro dos limites pré-especificados de equivalência. As taxas de eventos adversos também foram similares entre os grupos, 38% (MYL-1401O) vs 36% (Herceptin). Este medicamento já está aprovado e em uso na Índia e pode ser uma alternativa para o aumento do acesso a medicamentos de alto custo em países em desenvolvimento.

 

Câncer de mama triplo negativo

Adjuvância quimioterápica: os estudos ABC Trial e FinXX respondem algumas questões antigas em relação à quimioterapia adjuvante e, embora não sejam específicos para câncer de mama triplo-negativo, seus resultados são significativos para este grupo de pacientes.

ABC Trial (Blum, Abstract No 1000):
Antraciclina continua sendo considerada a droga quimioterápica mais eficaz no tratamento do câncer de mama. Ao longo das últimas décadas a antraciclina passou a ser seguida da administração de taxamos na adjuvância, com base em benefício do ponto de vista de menos recidivas e um pequeno ganho em sobrevida global. Com base em estudo que mostrou eficácia pouco superior de quatro ciclos de taxano comparado com quatro ciclos de antraciclina, para casos de risco baixo a moderado, a antraciclina passou a ser substituída por taxanos a partir de 2009.

O ABC Trial, que na verdade analisa de forma conjunta três estudos (USOR 06-090, NSABP B-46I e NSABP B-49), comparou esquema quimioterápico sem antraciclina (6 ciclos de taxano com ciclofosfamida, TC), com alguns esquemas contendo antraciclina e taxanos (TaxAC). As 4156 pacientes incluídas tinham de ter risco moderado a elevado de recidiva, seja por terem tumores grandes, linfonodos comprometidos, tumores pequenos com características agressivas, ou por serem tumores triplo-negativos. A sobrevida livre de doença aos 4 anos mostrou que de fato as mulheres que receberam TaxAC como parte do tratamento tiveram um risco de recidiva 2,5% menor (90,7% vs 88,2% de sobrevida livre de câncer) que mulheres que receberam TC, e este resultado atingiu significância estatística. Assim sendo, para tumores de alto risco, a inclusão de antraciclina ainda parece ser o melhor padrão de tratamento quimioterápico adjuvante, mesmo levando-se em conta o maior risco de toxicidade cardiovascular. De maneira interessante, o subgrupo que teve maior benefício da adição de antraciclina ao tratamento foi o de pacientes com tumores receptores hormonal negativo, e dentre estas, especialmente aquelas com linfonodos comprometidos. Com base neste resultado, passa a ser questionável poupar mulheres com tumores triplo negativos e axila comprometida do uso de antraciclina na adjuvância.

FinXX Trial (Joensuu, Abstract 1001):
Há dados controversos na literatura que discutem se a adição de capecitabina ao tratamento com antraciclina e taxanos (seja na neoadjuvância, seja na adjuvância), poderia melhorar o prognóstico de pacientes com câncer de mama triplo-negativo. O estudo prospectivo FinXX comparou quimioterapia contendo taxano, antraciclina e capecitanina com taxano e antraciclina somente. 1500 pacientes com risco moderado a alto de recidiva foram randomizadas para quimioterapia tradicional (T+CEF), ou a mesma quimioterapia com capecitabina (TX-CEX). Neste que é o mais recente de três relatos ao longo de vários anos, agora com mais de 10 anos de seguimento, não se comprovou benefício de se adicionar a capecitabina (sobrevida livre de recidiva 78,5% vs 76,5%). No subgrupo de 202 pacientes cujos tumores eram triplo-negativos (ou seja, que não teriam benefício de hormonioterapia ou de terapia anti-Her2), notou-se porém uma diferença significativa em favor do grupo que recebeu TX-CEX (com Hazard Rate de 0,54, p=0,023). Juntando-se este resultado aos resultados de outros estudos como o CREATE-X, recentemente apresentado por um grupo japonês, deve-se ao menos considerar a hipótese de acrescentar Capecitabina ao tratamento de pacientes com câncer triplo negativo e risco moderado a intermediário.

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